«Лосек». Собачья судьба пациента

«Лосек». Собачья судьба пациента

Такие неприятные симптомы, как изжога или отрыжка, знакомы, к сожалению, многим. По статистике, ими страдают от 20 до 40 % жителей Земли. Но мало кто знает, что их наличие чаще всего свидетельствует о том, что человек может страдать так называемыми кислотозависимыми заболеваниями ЖКТ.

Одним из препаратов, который выбирает врач при назначении лечения заболеваний ЖКТ является оригинальный омепразол, выпускающийся под коммерческим названием «Лосек». Этот первый в мире ингибитор протонной помпы, разработанный биофармацевтической компанией AstraZeneca для лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ, вошел в Книгу рекордов Гиннесса как самый часто назначаемый препарат в мире. А ведь появился он во многом благодаря стараниям энтузиастов.

Сегодня кислотозависимые заболевания ЖКТ стали серьезной медико-социальной проблемой – они влияют на жизнь огромного количества людей, у которых диагностированы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Эти заболевания ныне считаются одними из самых распространенных и в России, и в мире.

В частности, язвенной болезнью (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) в странах Западной Европы страдают в среднем 8,2 % населения, в США – от 7 до 10 %, в Японии – 11 %, в Индии – 25 %. В России, согласно данным официальной статистики, доля больных с впервые выявленной ЯБ ДПК за последние годы возросла с 18 до 26 %, а под диспансерным наблюдением с этим диагнозом находится около 3 млн человек!

Нерегулярное питание (употребление острой и грубой пищи, торопливая еда и еда всухомятку, большие перерывы между приемами пищи), психоэмоциональное напряжение, стрессы, вредные привычки, плохая экология и прочие приметы времени являются мощными факторами риска, провоцирующие развитие этого заболевания.

Симптомы ГЭРБ встречаются у половины взрослого населения земного шара, а эндоскопические признаки – у 2–10 % обследованных.

Что касается ГЭРБ (главный симптом заболевания – изжога), то это относительно новый диагноз в практике врачей. В качестве заболевания гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь стали рассматривать только в конце 90-х годов ХХ века (тогда же она получила официальное название). И вот буквально за пару десятилетий ГЭРБ вырвалась в «топ» наиболее распространенных недугов пищеварительной системы и теперь вызывает пристальный интерес исследователей всей планеты.

Ее распространению и проявлению способствуют вредные привычки, ожирение, употребление жирной пищи и кофе, прием ряда лекарств (например, седативных, снотворных средств или спазмолитиков). Кроме того, ГЭРБ подвержены люди, часто находящиеся в состоянии нервного перенапряжения. Прогрессирование ГЭРБ нередко ведет к возникновению тяжелых осложнений, таких как язвы, кровотечения, метаплазия и дисплазия эпителия пищевода, которые в свою очередь являются значимыми факторами риска развития аденокарциномы пищевода.

Кислотозависимые заболевания – заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта, основную роль в развитии которых играют соляная кислота (HCl) и пепсин. Избыточное количество соляной кислоты является мощным повреждающим фактором слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, что подтверждает постулат, выдвинутый К. Шварцем еще в 1910 году: «Нет кислоты – нет язвы». К другим факторам агрессии можно отнести различные лекарственные препараты, Helicobacter pylori, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

История разработки омепразола началась с гипотезы о том, что благодаря применению обезболивающего средства, сходного с действием ксилокаина, сокращается выработка гормона гастрина и, как следствие, уменьшается выделение соляной кислоты в желудке. Безусловно, эта гипотеза была рабочей. Ее выдвинул Арне Брендштрем, сотрудник подразделения H?ssle шведской фармацевтической компании Astra AB. В то время фармакология секреции кислоты в желудке была плохо изучена, в связи с чем руководство подразделения H?ssle приняло решение о реализации нового проекта по исследованию субстанций, которые в дальнейшем могли совершить значительный прорыв в области лечения гастроэнтерологических заболеваний, в частности язвы желудка.

На протяжении первых нескольких лет были синтезированы и изучены сотни новых молекул, но ни одна из них не принесла успеха. Ларс Олб, один из сотрудников подразделения H?ssle, связывал неудачи с тем, что процесс секреции желудочного сока у людей и у крыс, на которых проводились опыты, сильно отличается. По его мнению, новые субстанции нужно было исследовать не на крысах, а на собаках. Механизм работы и физиология желудочно-кишечного тракта человека и собаки cхожи. Однако в тот момент совет Ларса Олба не был принят во внимание, так как проводить опыты на крысах было гораздо проще и дешевле.

После четырех лет стало понятно, что дальнейшее развитие проекта находится под большим вопросом. Гипотеза Арне Брендштрема не находила своего подтверждения, исследования по-прежнему проводились на крысах, а эффективное химическое соединение так и не нашлось. В 1970 году результаты проекта были представлены на внутренней R&D-конференции компании Astra AB. Было принято решение снизить финансирование проекта и присвоить ему статус поискового исследования.

Тем временем сотрудники подразделения H?ssle в процессе работы получили массу новых знаний и колоссальный опыт ведения научно-исследовательской деятельности и не хотели останавливаться на достигнутом. Они понимали, что для дальнейших разработок необходимы инвестиции. Благодаря привлечению финансирования со стороны американской фармацевтической компании Abbott ($50 000 ежегодно) и новому идейному вдохновителю, фармацевту Эрику Сьёштранду, проект продолжил свое существование.

Отличительной особенностью характера Эрика Сьёштранда было то, что он всегда стремился увидеть новые возможности там, где другие наблюдают лишь риски и отрицательные эффекты для развития общего дела. В процессе работы над литературой о механизме секреции соляной кислоты участниками проекта было найдено описание двух субстанций, которые по причине побочных эффектов или низкой эффективности не исследовались другими фармацевтическими компаниями. Сьёштранд был убежден, что нужно внимательно изучить именно эти субстанции. Если попытаться устранить токсический эффект, то, возможно, у молекул будет раскрыт новый потенциал. И фармацевт был прав – уже после года исследований команда проекта получила новую группу химических соединений, которые значительно замедляют секрецию соляной кислоты в желудке. Но вместе с тем они давали побочные эффекты на тимус и щитовидную железу. Участники проекта стали исследовать эти вещества, и с каждой новой разработкой отрицательное воздействие на органы снижалось, а эффективность увеличивалась. В целом было разработано около 200 молекул.

Параллельно с проектом подразделения H?ssle компании Astra AB ученые из американо-британской компании SmithKline также занимались разработкой препаратов для лечения язвы. Однако их внимание было сосредоточено на исследовании блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, механизм действия которых заключается в снижении продукции соляной кислоты. Команда Сьёштранда решила пойти по другому пути. Фармацевты планировали разработать лекарство, которое уменьшает выработку соляной кислоты за счет проникновения внутрь париетальных клеток. По их мнению, преимущество данного подхода было в уменьшении количества побочных эффектов.

Базовая субстанция (бензимидазол) была разработана в 1973 году. Эффективность применения бензимидазола у собак оказалась впечатляющей. Уровень выработки соляной кислоты резко уменьшался и оставался неизменным на протяжении нескольких часов. Однако на крысах молекула демонстрировала токсичный эффект. Фармацевты продолжили исследования, получили новое химическое соединение и дали ему рабочее название «тимопразол». В рамках проекта это была 340-я по счету молекула. Тимопразол был гораздо эффективнее бензимидазола, однако побочные эффекты на тимус и щитовидную железу по-прежнему имели место. Совместно с токсикологами компании подразделение H?ssle в течение года смогло разработать еще одну субстанцию (пикопразол), которая не демонстрировала отрицательного эффекта на органы.

В 1974 году сумма ежегодного финансирования со стороны Abbott снизилась до $30 000. Компания стала сомневаться в возможности дальнейшего развития проекта. Но команда Сьёштранда не отчаивалась и по-прежнему верила в потенциал своих разработок. По результатам переговоров с правительственной организацией STU (сейчас NUTEK – Swedish National Board for Industrial and Technical Development) проекту был выдан заем в размере 1,5 млн шведских крон. И снова благодаря энтузиазму участников проекта и приверженности собственному делу проект был спасен. Новые инвестиции позволили продолжить исследования пикопразола, которые проводились на собаках.

Наконец-то результаты тестирования кислотности желудка животных по итогам применения субстанции давали положительный эффект. Фармацевты хотели как можно быстрее начать проводить клинические исследования на пациентах, страдающих язвенной болезнью желудка.

Неожиданно при проведении токсикологических тестов применения пикопразола на собаках у некоторых животных был замечен васкулит (воспалительный процесс в кровеносных сосудах). Проведя дополнительное расследование, эксперты пришли к выводу, что васкулит возник именно у тех животных, которые были потомками собаки по кличке Фабиан. То есть воспаление было обусловлено наследственностью, а не спровоцировано применением препарата. Команда Сьёштранда была в восторге. Ученые понимали, что начинается совершенно новый этап в развитии их проекта. Теперь они могли исследовать эффективность применения их разработки на пациентах.

Как раз в это время в подразделения H?ssle обратился врач-гастроэнтеролог из Копенгагена. У одного из его пациентов было очень тяжелое онкологическое заболевание, синдром Золлингера – Эллисона. Врач пытался применять терапию блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, однако она не показывала эффективности. По итогам обсуждения клинического случая было принято решение вводить пикопразол пациенту через желудочный зонд. Результат превзошел все ожидания. Уже в течение нескольких часов уровень кислотности в желудке приблизился к нормальному, а состояние пациента стабилизировалось. Сильные боли и тяжесть в желудке исчезли.

Фармацевты увидели преимущества применения молекулы по сравнению с терапией блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов даже в самых тяжелых клинических случаях. Это было обусловлено другим механизмом действия препарата. Он воздействует на одно из звеньев в работе париетальной клетки – электронно-нейтральную протоновую помпу и таким образом «управляет» секреторным процессом, подавляя выработку соляной кислоты, снижая кислотность желудочного сока и защищая слизистую оболочку пищевода от раздражающего действия кислоты. В итоге у пациентов исчезают изжога (жжение), боли за грудиной и в животе.

Команда проекта продолжала проводить исследования пикопразола. Новые субстанции, которые были синтезированы, показывали большую эффективность. В частности, по результатам многочисленных опытов омепразол (синтезированный в 1979 году) показывал наибольший потенциал для лечения язвы желудка. Как и его предшественники, омепразол блокирует протонный насос в париетальных клетках слизистой оболочки желудка, вследствие чего происходит уменьшение выработки соляной кислоты. Именно эта молекула была выбрана учеными для исследования на пациентах.

В 1988 году по итогам десятилетних испытаний омепразол был представлен под торговым наименованием «Лосек» в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Препарат стал первым в мире ингибитором протонной помпы, используемым при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастроэзофагеального рефлюкса.

На фармацевтический рынок США препарат поступил в 1989 году. Через несколько лет первоначальное название продаваемого лекарства «Лосек» по инициативе FDA было изменено на «Прилосек», однако в ряде стран, в том числе и в России, бренд «Лосек» используется и в настоящее время. Препарат имел колоссальный успех на рынке, а в 1996 году стал самым часто назначаемым в мире.

В 1999 году произошло слияние шведской Astra AB и английской Zeneca Group plc в единую компанию AstraZeneca. Лекарство стало достоянием новой компании, которая и по сей день стремится внести значительный вклад в лечение гастроэнтерологических заболеваний, в том числе кислотозависимых болезней желудочнокишечного тракта.

Ученые отмечают, что омепразол («Лосек») обладает и цитопротективным действием, что позволяет объяснить его большую эффективность в заживлении язв желудка, превышающих 0,7–1 см.

Омепразол оказался родоначальником класса препаратов, наиболее эффективно устраняющих фактор кислотной агрессии. Их называют ингибиторами протонной помпы (ИПП). Сегодня существует уже несколько поколений препаратов этой группы, но основным лекарственным средством остается омепразол, эффективность которого в лечении ГЭРБ подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями. При сравнении эффективности блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и омепразола в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ было выявлено преимущество ИПП в скорости купирования клинических проявлений, явлений воспаления, заживления дефектов слизистой оболочки.

Сегодня омепразол считают наиболее мощным блокатором желудочной секреции, причем эффект от терапии сохраняется в течение нескольких дней. Таким образом, препарат обеспечивает активное и длительное подавление кислотной продукции.

Ученые отмечают, что препарат обладает и цитопротективным действием, что позволяет объяснить его большую эффективность в заживлении язв желудка, превышающих 0,7–1 см, по сравнению с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и блокаторами М1-рецепторов мускарина. Уже через месяц лечения у абсолютного большинства больных при неосложненном течении болезни небольшие язвы затягиваются.

Российские ученые, проведя исследования среди 24 больных, госпитализированных по экстренным показаниям в хирургическую клинику с кровоточащими пилородуоденальными язвами, выяснили, что омепразол можно использовать даже в качестве альтернативы хирургическому лечению. Особенно если пациенты категорически отказываются от операций, что бывает довольно часто. По результатам лечения у 21 больного достигнута окончательная остановка кровотечения с заживлением язвенного дефекта в сроки от 2,5 до 3 недель.

Сегодня ингибиторы протонной помпы заняли прочную нишу в терапии кислотозависимых заболеваний ЖКТ и облегчают жизнь миллионам пациентов во всем мире.