Герцептин. Ангел цели

Герцептин. Ангел цели

Когда герцептин только готовился к регистрации в 1998 году, пресса пестрела сообщениями о революции в лечении рака. И действительно, этот препарат стал первым таргетным средством на основе антитела, которое било не по всем клеткам организма, как традиционные препараты химиотерапии, а в определенную мишень, характерную для конкретной формы рака молочной железы (РМЖ). История его создания была длинной, трудной и драматичной. Ведь рождалось лекарство такого класса, которого до сих пор еще не было.

Хотя формальной датой открытия мишени считается 1984 год, истоки этой истории стоит искать почти десятью годами раньше. За десять лет произошло несколько открытий, вроде и не связанных друг с другом, но впоследствии давших начало как эре таргетных препаратов на основе антител, так и конкретно герцептину. В 1975 году двум британским ученым, Джорджу Келеру и Сезару Милштейну, удалось разработать технологию получения особых клеточных линий, называемых гибридом, которые позже стали называть моноклональными антителами. Предполагалось, что эти антитела смогут точно связываться с клеточными мишенями, и это открывало для них огромные перспективы.

В 1976 году ученые Калифорнийского университета в Сан-Франциско Майкл Бишоп и Харолд Вармус в своих работах показали, что неустойчивость в генах может приводить к трансформации нормальной клетки в раковую. Кстати, оба эти открытия были отмечены Нобелевскими премиями.

В 1976 году в Калифорнии появляется первая в мире биотехнологическая компания Genentech, в названии которой соединились до тех пор не соединяемые понятия: генетика-инжиниринг-технологии. Новые технологии модификации генов позволяли выращивать сначала в бактериях, а затем и в клетках млекопитающих ряд человеческих белков, которые помогали лечить различные заболевания.

«Мы сначала не планировали заниматься раком, – рассказывает вице-президент компании Genentech Филипп Бишоп. – Но следуя новым открытиям в науке, мы, конечно, занялись антителами и первыми создали препараты на основе моноклональных антител».

В 1980 году ученые Genentech секвенировали кусочек человеческого белка – рецептора на поверхности клетки – HER2. Это семейство рецепторов (всего их известно четыре) имеет несколько функций, в частности отвечает за прохождение сигналов в клетку. В 1984 году молекулярный биолог Массачусетского технологического института Роберт Вайнберг выявил, что подобный рецептор, который по-другому называется EGFR – эпидермальный фактор роста, проводит сигналы внутрь клетки и заставляет ее делиться. Поскольку этот рецептор был практически идентичен вирусному белку v-erbB, вызывающему рак у кур, ученые предположили, что такую же роль может играть как EGFR, так и его молекулярный близнец – HER2. В этом же году в Genentech полностью секвенировали ген EGFR, а в 1985 году – секвенировали ген HER2 и клонировали белок – рецептор HER2.

Примерно в это же время практикующий онколог Калифорнийского университета Сан-Франциско Дэнис Слэмон, проанализировавший 189 образцов опухолей больных раком молочной железы, обнаружил, что на поверхности раковых клеток слишком много рецепторов HER2.

В 1986 году Слэмон случайно встретился в аэропорту Денвера с ученым из Genentech Алексом Ульрихом, который принимал участие в клонировании HER2. Естественно, у них нашлось о чем поговорить. Оба выдвинули гипотезу, что гиперэкспрессия HER2 (повышенная активность гена, при которой на поверхности клетки появляется гораздо больше рецепторов, чем в норме) может играть важную роль в развитии рака груди и яичников.

Но другие ученые, пытавшиеся воспроизвести эти исследования, не подтвердили гипотезу, вызвав разочарование в том числе многих коллег Алекса Ульриха в Genentech.

Тем не менее Ульрих и Слэмон продолжили свою работу, поскольку видели, что чрезвычайная активность гена явно коррелирует с агрессивной формой рака молочной железы. В 1987 году Ульрих и его коллега Майкл Шепард создали мышиное антитело, которое могло блокировать работу рецептора HER2, пресекая тем самым передачу сигналов на усиленное деление клетки.

Прошло еще два года. Казалось, компания не намерена форсировать эту разработку. И вдруг в 1989 году она изменила свое отношение. Может, повлияло еще одно более крупное исследование Дэниса Слэмона, опубликованное в Science, подтверждавшее гипотезу о связи гиперэкспрессии HER2 с развитием агрессивной формы рака груди. Однако, по слухам, снова вмешался случай: у матери одного из топ-менеджеров Genentech был диагностирован рак груди, и тот убедил коллег, что исследованию нужно дать зеленый свет.

Сначала ученые пытались использовать созданные ими мышиные антитела. Их получали так: мышам вводили белок HER2, их иммунная система атаковала белок, вырабатывая антитела против него. Проблема, однако, заключалась в том, что иммунные клетки селезенки мышей, из которых извлекали эти антитела, жили очень недолго, и работать с ними было практически невозможно. Ученые придумали очередной ход: скрестили эти клетки с бессмертными клетками миеломы человека и получили так называемые гибридомы, которые могли в течение длительного времени вырабатывать антитела. Преодолев одну проблему, исследователи столкнулись с другой. Мышиные антитела можно ввести человеку только один раз. При этом антитела могут даже не успеть подействовать, поскольку иммунная система человека начнет их распознавать как чужие и, соответственно, отторгать. Чтобы этого избежать, нужно было создать так называемое гуманизированное антитело, больше похожее на человеческое, чем на мышиное. Для этого нужный ген конструируют таким образом, чтобы его ДНК была на 95 % человеческой и лишь на 5 % – мышиной. Эта небольшая часть гена как раз и отвечает за то, чтобы «захватывать» рецептор HER2. Затем по технологии новый гуманизированный ген помещался в специальные клетки китайского хомячка, где антитела могли плодиться в больших количествах. Оттуда их извлекали, и после некоторых процедур антитела можно было вводить пациентам. Гуманизированное антитело против HER2 было создано Genentech в 1990 году и стало кандидатом на новое средство против HER2-положительного РМЖ. Доклинические исследования на обезьянах показали хорошие результаты. Теперь препарату предстояли испытания на безопасность и эффективность на человеке. В 1992 году Genentech получила разрешение FDA начать первую фазу клинических исследований.

Первая фаза, обычно небольшая по масштабу, проводилась в трех онкологических центрах США – в клиниках Калифорнийского университета в Сан-Франциско и в Лос-Анджелесе, а также в онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке. Уже в первой фазе, когда ставится задача проверить нового кандидата на безопасность, были получены результаты, говорящие об эффективности нового средства, поэтому было принято решение как можно быстрее перейти ко второй фазе. Герцептин вводили пациенткам как в монорежиме, так и в комбинации с одним из традиционных средств химиотерапии. Результаты, как писали исследователи, были встречены с осторожным оптимизмом. По данным одного из клиницистов, опухоль уменьшилась у каждой четвертой пациентки. Но если брать в расчет опухоли, которые после терапии не росли или уменьшились незначительно, то улучшение наблюдалось более чем у половины женщин.

Третья фаза стартовала в 1995 году. Подготовка проходила мучительно и с задержками. Дело в том, что третья фаза должна быть достаточно масштабной. И вроде бы многообещающая шумиха в прессе привлекала пациенток к участию в этом исследовании, но компании предстояло убедить многих консервативных онкологов в том, чтобы они направили на них своих больных. Трудности с набором пациенток, по словам сотрудников компании, могли закончиться для Genentech фатально: препарат мог бы так и не дойти до регистрации. Но это бы означало и то, что женщины, больные такой агрессивной формой рака, не получили бы надежду.

Многие онкологи считают, что, если в течение пяти лет нет рецидивов, болезнь можно считать побежденной. Если, конечно, это не новая болезнь.

Задержки были связаны еще и с тем, что Genentech нужно было создать новые мощности по производству антител для крупных исследований, поскольку лабораторных объемов уже не хватало. А это дело весьма капиталоемкое. Трудности были преодолены благодаря героическим усилиям сотрудников компании, которые разъезжали по стране и убеждали врачей, больных и пациентские организации принять участие в исследовании. В результате третья фаза началась сразу в 150 центрах по всему миру, в том числе и в России.

Во время всех фаз клинических исследований компании пришлось столкнуться с рядом этических проблем, преодолеть которые было непросто. При переходе из первой во вторую сразу пришлось исключить нескольких больных из-за невозможности точно отследить эффективность препарата вследствие характерных особенностей течения болезни. Это вызывало гнев и боль женщин, которым было отказано в перспективном препарате и надежде. Гуманность вступила в противоречие с правилами проведения исследований: если бы они показали результаты, которые было бы трудно интерпретировать как эффективные, дальнейшая разработка препарата могла бы быть остановлена. Похожие проблемы появились и в третьей фазе, где некоторые участницы получали вместо дающего надежду лекарства плацебо. И хотя никто не знал, кто принимает препарат, а кто нет, одна из пациенток только от одной мысли, что ей может не достаться чудо-лекарство, впала в тяжелую депрессию, усугубившую развитие опухоли. В результате долгих и мучительных решений в 1996 году все плацебо были исключены из исследований. Гуманизм победил.

В третьей фазе возникли опасения и по поводу того, что у некоторых пациенток препарат вызывал кардиотоксические побочные эффекты. Тем не менее по результатам масштабного исследования герцептин признали эффективным и безопасным препаратом, и в 1998 году он был зарегистрирован FDA.

«Исследования показали, что герцептин обладает не только свойством блокировать внутриклеточную передачу сигнала, заставляющего клетку делиться, он уменьшает количество рецепторов на мембране, – рассказывает руководитель отдела биологии опухолевого роста НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Евгений Имянитов. – Но самым интересным и неожиданным эффектом оказалась стимуляция иммунного ответа организма на раковые клетки».

Особую ценность представляло сочетание лекарства и диагностического теста. Тест, который помогал выявить пациенток с гиперэкспрессией HER2, был зарегистрирован практически одновременно с герцептином. Еще в 1996 го-ду Genentech подписала соглашение с компанией Dako на разработку этого теста. Проведение HER2-тестирования давало возможность назначать дорогостоящее лекарство только тем, кому он действительно может помочь.

Компания Roche, сотрудничавшая с Genentech еще с 1980-х годов и купившая пакет ее акций в 1990-м, получила эксклюзивные права на продажу нового препарата по всему миру, кроме США. (С 2009 года Genentech входит в компанию Roche.)

Даже после регистрации компания Roche проводила множество исследований с герцептином, чтобы понять, где еще он работает наиболее эффективно. Это были исследования пациенток с поздним метастатическим HER2-положительным РМЖ, а также с ранними формами. В частности, пять крупных исследований показали эффективность герцептина при раннем HER2-положительном раке. Исследования показали, что через десять лет после терапии герцептином у семи из десяти пациенток с ранним раком не отмечалось признаков заболевания. Они живут обычной жизнью, стараясь даже не вспоминать о том, что когда-то были на грани жизни и смерти. Многие онкологи считают, что если в течение пяти лет нет рецидивов, болезнь можно считать побежденной. Хотя они и делают оговорку: если все же признаки болезни появятся, никто не скажет, что это – рецидив или новая болезнь. Тем не менее десять лет – это уже немалый срок для оптимизма.

С поздним метастатическим раком ситуация не так радужна, хотя многие пациентки, «ответившие» на лечение герцептином, тоже живут годы. Правда, в онкологии принято оперировать термином «медиана выживаемости» – какой срок дает терапия половине пациентов. С метастатическим раком – один год. Ученые Genentech и Roche продолжали атаку на HER2-положительный РМЖ. Сейчас в мире появилось два новых препарата. Один из них – перьета, который также действует на рецептор HER2, но иначе, чем герцептин. Сочетание герцептина с перьетой дают медиану выживаемости уже полтора года. Еще один препарат – кадсила. В нем содержатся герцептин и химиопрепарат: для того чтобы усилить действие моноклонального антитела, ученые присоединили к нему цитотоксического агента. Теперь кадсила садится на рецептор, блокируя передачу сигнала (это работает антитело герцептин), а затем рецептор с кадсилой втягивается внутрь клетки и высвобождает мощный цитостатический препарат, который убивает опухолевую клетку. Исследования показывают, что кадсила вместе с перьетой увеличивает медиану выживаемости для больных с тяжелым метастатическим раком молочной железы до двух лет.

Каждый год в мире регистрируется около 1,7 млн больных раком. Из них доля больных раком молочной железы – 12 % (среди женских онкологических заболеваний РМЖ лидирует с долей в 25 %). HER2-положительный рак груди выявляется примерно у 20–25 % всех больных РМЖ.

Всего за 15 лет герцептин получили более 1,3 млн пациенток. К сожалению, в России не все им могут воспользоваться – только каждая четвертая больная. На форумах, посвященных борьбе с раком, женщины часто пишут, что борьба с болезнью отягощается борьбой за герцептин. В течение годового курса пациентке необходимо провести около 18 инфузий, каждый флакон стоит около 70 000 рублей. И врачам онкологических центров часто приходится решать нелегкий вопрос: как распределить имеющиеся объемы, кому дать шанс – молодым женщинам на ранних стадиях РМЖ или тяжелым больным с метастатическим раком. Печально сознавать, что человечество придумало, как бороться с недугом, но финансовые проблемы этому спасению препятствуют. Поскольку после регистрации герцептина прошло уже более 15 лет, ряд компаний в мире готовы к выпуску его биоаналогов. В России это компания «Биокад».