«Эновид». Ложь во спасение

«Эновид». Ложь во спасение

В середине XX века на рынок был выведен первый гормональный контрацептив для женщин «Эновид», который предопределил последующую женскую эмансипацию и сексуальную революцию.

На настоящий момент «Эновид» не выпускается уже более 25 лет, и интерес для врачей и фармакологов он представляет в основном исторический, однако исследования механизмов действия гормональных контрацептивов продолжаются до сих пор, и ведущие мировые фармацевтические производители постоянно работают над созданием новых противозачаточных препаратов.

Тем паче что суть гормональной контрацепции не изменилась со времен появления «Эновида». Она заключается в применении комбинаций подклассов стероидных гормонов эстрогенов и гестагенов (комбинированных препаратов) или, реже, чистых гестагенов, таких как мини-пили или таблетки, содержащие только прогестерон.

Гормональные контрацептивные средства «обманывают» организм, заставляя работать женскую репродуктивную систему (гипоталамо-гипофизарную систему и яичники) так, как будто женщина беременна. Это обратимо препятствует наступлению настоящей беременности.

Функция яичников находится под гормональным контролем и зависит от функции вышестоящего регулирующего центра – гипоталамо-гипофизарной системы. Эта система также имеет иерархическую организацию: контролирующий центр представляет собой гипоталамус, а гипофиз выполняет связующую функцию между гипоталамусом и яичниками.

Между прочим, гипоталамус при помощи нервных волокон напрямую взаимодействует с различными областями головного мозга. Именно поэтому психоэмоциональное состояние женщины напрямую влияет на ее репродуктивное здоровье.

Процесс обмена гормонами между основными органами репродуктивной системы протекает следующим образом: клетки центральной нервной системы в составе гипоталамуса продуцируют гонадотропин-рилизинг-гормон, который влияет на гипофиз. Гипофиз синтезирует фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). ФСГ стимулирует созревание фолликулов в яичнике. Фолликулы выделяют эстрогены, которые провоцируют гипофиз на синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ). Последний, в свою очередь, обеспечивает овуляцию и превращение яйцеклетки во временную гормонопродуцирующую железу – в желтое тело. Желтое тело вырабатывает «гормон беременности» – прогестерон.

Наиболее важными среди эндогенных эстрогенов являются эстрадиол, эстрон и эстриол (перечислены в порядке снижения биологической активности).

Вкратце, для наступления овуляции эстрогены должны обеспечить достаточную концентрацию ЛГ, способную преобразовать фолликул в желтое тело. При этом для наступления овуляции концентрация прогестерона должна оставаться низкой. Именно высокое содержание прогестерона в организме женщины во время беременности подавляет все процессы роста фолликулов в яичнике и препятствует наступлению овуляции и, как следствие, второй беременности.

Если зачатия не происходит, желтое тело погибает. Концентрация прогестерона после этого устойчиво снижается, и цикл начинается заново.

Важно отметить, что гормональный фон пациенток, принимающих гормональные контрацептивы, способен благоприятно сказываться на здоровье женщины, предохраняя ее от ряда заболеваний, возникающих при частых колебаниях уровня гонадотропинов и стероидов, – например, от полипов тела матки.

Конечно, и ранее люди знали множество различных способов предотвращения нежелательной беременности, но их эффективность, даже у презерватива, в лучшем случае в сотни раз уступает гормональным препаратам.

Появлению гормональных противозачаточных препаратов предшествовала история развития контрацептивных средств в целом. Стоит признать, что, несмотря на господствующую религию или морально-этические нормы, во все времена людей интересовала возможность избежать нежелательной беременности: для решения этого щепетильного вопроса предки проявляли немалую изобретательность.

В Древнем Египте, например, применяли так называемый химический метод. Археологи нашли описание хлопковых тампонов, пропитанных медом и крокодильим калом. Предполагалось, что экскременты крокодила создавали кислую среду, в которой сперматозоиды погибали, мед же должен был останавливать уцелевших. В Древней Индии, по некоторым данным, тампоны делали из листьев акации с добавлением уже слоновьего кала. Ферментация этих компонентов также приводила к образованию кислой среды и к гибели сперматозоидов.

Некоторые народы имели представление и об оральных методах контрацепции. В древних цивилизациях инков, майя и ацтеков, а также в Греции и Риме женщины пили настои и отвары из корней растений. Гречанки в том числе жевали семена дикой моркови, которые, как было доказано позже, довольно успешно тормозят синтез прогестерона и не позволяют яйцеклетке прикрепиться к стенкам матки.

Скорее всего, знали в древних цивилизациях и о презервативах. Для этой цели разные народы использовали рыбью кожу, кишки и кожу животных. Официально историю этого предмета интимной гигиены принято вести с XVI века, когда кондомы из льна, пропитанные специальными, порой токсичными составами, стали использовать для предупреждения заражения сифилисом. Примерно в то же время «рынок» контрацептивов завоевали изделия из овечьих кишок. Их применение было дорогим удовольствием, доступным только элите.

Ближе к началу XX века взгляды стали свободнее, для изготовления презервативов стали применять новые материалы, например резину, их производство было поставлено на конвейер, а цена существенно понизилась. Проблему контрацепции, в широком смысле слова, кондомы, однако, не решили.

Несмотря на зарождавшиеся феминистические движения, патриархальный уклад оставался нормой в большинстве стран и накладывал свой отпечаток на отношения между мужчиной и женщиной. Особенно это касалось малообразованных и малообеспеченных слоев населения. Забота о последствиях интимных отношений по умолчанию перекладывалась на плечи «слабой» половины человечества, и наступление незапланированной беременности было проблемой именно женской. Самым надежным способом «контрацепции» оставался аборт.

В таких реалиях формировались взгляды и устремления молодой Маргарет Сэнгер, американской активистки и основательницы Американской лиги контроля над рождаемостью. В начале 1910-х годов Сэнгер работала медсестрой и была свидетельницей моральных и физических страданий огромного количества женщин, прошедших через аборт (часто не один). Пример собственной матери, умершей в 45 лет и бывшей беременной за свою жизнь около 20 раз, также оказал значительное влияние на мировоззрение Сэнгер.

Маргарет Сэнгер старалась максимально полно изучить вопрос контрацепции, в том числе таких ее способов, которыми женщины могли пользоваться самостоятельно, независимо от партнера. Однажды в конце 1940-х годов поиски привели ее к исследованиям в области гормональной терапии.

Впервые люди заметили, что созревание фолликулов прекращается во время беременности, во второй половине XIX века. В 1919 году австрийскому физиологу Людвигу Хаберландту, ныне известному как «отец» гормональной терапии, пришла в голову идея о возможности применения женщинами гормонов, предотвращающих наступление беременности.

В 1920-х годах Хаберландт провел ряд опытов: он пересаживал ткани яичников беременных животных небеременным самкам того же вида, что приводило к их временной стерильности. Совместно с венгерской фармацевтической компанией Gedeon Richter в 1930 году Хаберландт разработал и начал клинические испытания гормонального препарата «Инфекундин».

На рынок, однако, контрацептиву попасть было не суждено: предназначение препарата противоречило моральным, этическим и религиозным устоям того времени. В своей книге «Гормональная стерилизация женского организма» (Die hormonale Sterilisierung des weiblichen Organismus) Людвиг Хаберландт отмечал, что гормональное предупреждение нежелательной беременности у женщин сможет способствовать построению лучшего общества, а возможность контролировать деторождение – «один из величайших триумфов человечества».

Идеи Хаберландта приняты не были, за них он поплатился научной карьерой и в скором времени, в 1932 году, умер от сердечного приступа.

Однако не только Хаберландта занимали потенциальные возможности применения половых гормонов. Примерно в то же время, когда Хаберландт проводил свои опыты по пересадке тканей яичников, руководитель научно-исследовательского отдела химико-фармацевтической немецкой фирмы Schering Corporation Вальтер Шоллер задался целью провести исследование химической структуры женских половых гормонов. По рекомендации он обратился к физиологу Гёттингенского университета Адольфу Фридриху Бутенандту.

Фармкомпания предоставила ученому концентрированные экстракты биологически активного гормонального вещества, полученного из мочи беременных женщин, и выделила средства на исследования. К 1929 году Бутенандт получил из вещества женский половой гормон эстрон в чистой кристаллической форме.

Не отставали от европейских коллег и в США. Примерно в то же время независимо от Бутенандта эстрон в кристаллическом виде синтезировал выдающийся американский биохимик Эдуард Адельберт Дойзи.

В 1931 году Бутенандт смог выделить второй гормон – эстриол, после чего приступил к анализу точной химической структуры полученных эстрогенных гормонов. Спустя год исследований с помощью спектрографического и химического анализов Бутенандт и его коллеги доказали стероидную структуру эстрогенов.

К 1934 году немецкий ученый смог получить в кристаллическом виде и прогестерон, параллельно доказав его блокирующее действие на овуляцию. Через пять лет Бутенандт синтезировал прогестерон из его исходного вещества – холестерина. Так как ученый не ставил своей целью (по крайней мере, официально) разработку гормональных препаратов для контрацепции, он избежал судьбы своего коллеги Хамберландта, а в 1939 году даже получил Нобелевскую премию по химии.

Эдуард Дойзи также продолжал заниматься вопросами половых гормонов и к 1936 году выделил из свиных яичников основной и наиболее активный эстроген – эстрадиол.

И Бутенандт, и Дойзи занимались получением натуральных гормонов из биологической субстанции. Их себестоимость была очень высокой, и вопрос о введении гормонов в медицинскую практику не поднимался.

Первый синтетический прогестерон (прогестин) был синтезирован американским химиком австро-венгерского происхождения Карлом Джерасси только в 1951 году и назван норэтиндроном.

Независимо от него в 1953 году американский химик Фрэнк Колтон синтезировал прогестин норэтинодрел.

Вот на этот самый прогестин обратили внимание Грегори Пинкус и Маргарет Сэнгер, которые к тому моменту уже начали разработку гормонального контрацептива.

На этот раз политическая обстановка благоприятствовала новаторам. Серьезной проблемой в США была бедность, и в качестве средства борьбы с ней был выбран контроль за рождаемостью. Основные средства на исследования предоставила богатая бездетная вдова и суфражистка Кэтрин Маккормик. Будучи биологом по образованию, Маккормик субсидировала многие исследования по эндокринологии.

Пинкус не был новичком в вопросе гормональной контрацепции. В начале 1930-х годов интерес к этой теме стоил ему должности доцента в Гарвардском университете. Однако Грегори Пинкус не бросил начатое и к 1944 году основал Вустерский фонд экспериментальной биологии (г. Вустер, штат Массачусетс) со своим коллегой и единомышленником физиологом Хадсоном Хогландом. В марте 1945 года Грегори Пинкус пригласил для работы в Фонде биолога китайского происхождения Мин Чу Чанга.

Разработку препарата возглавили Грегори Пинкус и Хадсон Хогланд, позже к ним присоединился и Мин Чу Чанг. Исследования проводились в университете Кларка в Вустере. На V Международной конференции по планированию семьи в 1955 году Пинкус объявил, что прогестины норэтинодрел и норэтиндрон имеют наибольший потенциал для развития гормональной контрацепции. Также Пинкус и его коллеги обнаружили, что одновременное использование в одной таблетке и прогестерона, и эстрогенов значительно увеличивает их эффективность в подавлении овуляции.

В 1955 году американский акушер и гинеколог Джон Рок провел клинические исследования препарата (в качестве прогестина уже был выбран норэтинодрел) в бесплатном женском госпитале в Бостоне. В 1957 году более масштабные испытания «Эновида» в Пуэрто-Рико провела доктор Эдрис Райс-Рей.

Препарат сгущал цервикальную слизь, что затрудняло прохождение сперматозоидов по маточной трубе, подавлял формирование фолликулов в яичниках, препятствовал овуляции и, наконец, влиял на слизистую матки таким образом, что оплодотворенной яйцеклетке не удавалось к ней прикрепиться.

Способность «Эновида» предотвращать беременность была доказана, однако в 1957 году препарат был зарегистрирован как средство для лечения нарушений менструального цикла. Тем временем американки, которым был прописан «Эновид», очень быстро обнаружили его «побочный эффект» и стали использовать его именно как средство контрацепции.

Наконец в 1960 году FDA одобрила использование препарата для предотвращения беременности.

Конечно, «Эновид» обладал немалым количеством побочных эффектов, в том числе мог провоцировать тромбоз и прорывные кровотечения. Решением этих проблем предстояло заняться разработчикам и производителям следующих поколений средств гормональной контрацепции.

Препарат сгущал цервикальную слизь, что затрудняло прохождение сперматозоидов по маточной трубе, подавлял формирование фолликулов в яичниках, препятствовал овуляции, и, наконец, влиял на слизистую матки таким образом, что оплодотворенной яйцеклетке не удавалось к ней прикрепиться.

Этой целью – уменьшением побочных эффектов – обусловлена непрекращающаяся тенденция к разработке препаратов с меньшими дозами эстрогенов и гестагенов. В последние годы учение о гормональной контрацепции обогатилось новыми данными, появились новые гестагены. Все активней препараты применяют не только для предотвращения нежелательной беременности, но и для лечения синдрома поликистозных яичников, нарушений менструального цикла и даже некоторых кожных заболеваний.