«Гливек». Рождение крови

«Гливек». Рождение крови

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – тяжелое онкогематологическое заболевание, которое еще недавно считалось приговором. Пациенты с ХМЛ жили три – пять лет после постановки диагноза. Но медицина не стоит на месте, и сегодня больные лейкемией могут прожить долгую жизнь, рожать детей и воспитывать внуков. Прорывом в лечении ХМЛ стало появление таргетного препарата – иматиниба под торговым наименованием «Гливек».

Хронический миелолейкоз – первый из описанных лейкозов человека. В 1845 году были опубликованы первые статьи о пациентах с увеличением селезенки и печени и с большим количеством «гнойных телец» в крови. Сегодня ХМЛ занимает третье место среди всех разновидностей лейкоза. На его долю приходится около 20 % случаев рака крови. По данным национального регистра, в России проживает около 6000 больных ХМЛ (в том числе около 100 детей и подростков). Примерно столько же людей о диагнозе еще не знают – многие годы болезнь протекает бессимптомно. Клинические проявления возникают лишь тогда, когда общее количество опухолевых клеток начинает превышать 1 кг. Где-то у четверти заболевших хронический миелоидный лейкоз обнаруживают совершенно случайно, во время планового медицинского обследования.

По статистике, заболеваемость ХМЛ составляет один-два случая на 100 000 населения в год. Основная группа пациентов – люди среднего возраста (чаще всего 30–50 лет), у детей же ХМЛ встречается редко, составляя не более 2–5 % от числа всех лейкозов.

Заболевание характеризуется повышенным образованием клеток крови лейкоцитов, особенно нейтрофилов, которые попадают во многие органы, в первую очередь селезенку. Без должной терапии хроническая стадия длится в среднем три – пять лет и в конечном итоге переходит в терминальные стадии (фаза акселерации и бластный криз), после чего довольно быстро наступает летальный исход.

Как и подавляющее большинство других лейкозов, ХМЛ возникает в результате приобретенного повреждения хромосомного аппарата единственной стволовой клетки костного мозга. Кстати, ХМЛ стал первым злокачественным заболеванием с выявленной генетической аномалией – случайной хромосомной «поломкой», при которой части из 22-й и 9-й хромосом меняются местами. В итоге появляется так называемая филадельфийская хромосома, которая также носит название Ph-хромосомы. Поэтому и дата проведения Международного дня поддержки пациентов с ХМЛ – 22 сентября (22. IX) – не случайна.

История лечения больных с увеличенной селезенкой, необъяснимой слабостью, одышкой, потливостью, непереносимостью жары, бледной кожей, потерей веса насчитывает столетия. О первых успешных опытах терапии ХМЛ сообщили в Германии в 1865 году – немецкие врачи заявили об улучшении самочувствия и уменьшении объемов селезенки у двух пациентов, которым давали раствор мышьяка. Этот яд вплоть до начала ХХ столетия оставался единственным средством лечения хронического миелолейкоза. И все же увеличить продолжительность жизни больных с его помощью было невозможно – терапия мышьяком лишь на короткое время уменьшала проявления тяжелой болезни и облегчала состояние больных. Впоследствии таких пациентов пытались лечить с помощью бензола, уретана, радиоактивного фосфора. Эффект от этих средств был недолгим и незначительным, а переносились пациентами они плохо.

На заре прошлого века, в 1902 году, для лечения ХМЛ впервые с успехом применили облучение селезенки. Благодаря этой процедуре объемы органа сокращались, а неприятные симптомы исчезали. Казалось, эффективный способ наконец найден – вплоть до середины ХХ века эта терапия считалась единственным методом лечения ХМЛ. Но, увы, это давало лишь кратковременный эффект: в большинстве случаев пациенты теряли работоспособность уже на второй год после постановки диагноза, а еще через год становились лежачими инвалидами.

В течение десятилетий врачи считали болезнь неизлечимой, а терапия ХМЛ носила паллиативный (симптоматический) характер. Первой важной вехой на пути революции в лечении ХМЛ стало появление препарата на основе производной дисульфоновой кислоты алкирующего действия (торговые названия – бусульфан, милеран, миелосан). На многие годы этот препарат стал одним из вариантов выбора при лечении ХМЛ – он снимал симптомы заболевания, а пациенты на фоне лечения могли продолжать работать и вести привычный образ жизни. И все же поводов для полного оптимизма не было: через четыре – шесть лет лечения дело заканчивалось бластным кризом, и примерно через полгода пациент умирал.

Добиться длительных ремиссий у пациентов с ХМЛ ученым удалось в 80-е годы прошлого века, когда для терапии стал использоваться а-интерферон. Было доказано, что он эффективно подавляет Ph-позитивные клетки более чем у половины пациентов с ХМЛ, – это был новый прорыв в лечении заболевания. И все же часто переносимость этого препарата была плохой: 20 % пациентов вынуждены были прекращать лечение из-за серьезных побочных эффектов. Некоторые же больные на препарат не реагировали вообще. При этом с течением времени, пусть и длительного, болезнь неизбежно переходила в терминальную стадию.

Разработать принципиально новые подходы к лечению ХМЛ удалось благодаря развитию молекулярной биологии. Еще в 60-х годах прошлого века ученые Питер Ноуелл (Пенсильванский университет) и Дэвид Хангерфорд (Онкологический центр Фокса Чейза в Филадельфии) впервые расшифровали патогенез ХМЛ, обнаружив соматическую мутацию в стволовой кроветворной клетке, в результате которой происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22. Это приводит к образованию филадельфийской, или Ph-хромосомы с онкогеном BCR-ABL, который играет ключевую роль в нарушении жизнедеятельности клеток: из нормальных они превращаются в злокачественные. Сегодня филадельфийскую хромосому можно обнаружить при помощи стандартного цитогенетического исследования, или метода FISH.

В результате мутации в организме вместо двух белков синтезируется один, который продуцируется измененной хромосомой, – тот самый аномальный белок BCR-ABL. Он функционирует как фермент тирозинкиназа, из-за которого клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме, способных влиять на функционирование различных органов.

Киназы правят жизнью клетки, вовремя запуская нужные процессы. Но если ход их работы нарушается, последствия печальны. Чрезмерная активность киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний. Кстати, первую тирозинкиназу ученые открыли в 1980 году, изучая онкологическое заболевание кур – саркому Рауса.

О том, что пусковым механизмом развития ХМЛ является активация ABL-тирозинкиназы, стало известно в 1990-е годы. Тогда ученые принялись разрабатывать средство, позволяющее подавить патологическую активность онкопротеина BCR-ABL, то есть ингибитор тироксинкиназы.

Вначале было разработано несколько соединений – гербимицин А, генистеин, кверцетин. Однако по разным причинам их «забраковали». Позднее, в конце 1990-х годов, для ингибирования тирозинкиназ были созданы тирофосфины. Первым стал иматиниб (STI 571 – Signal Trunsduction Inhibitor), впоследствии получивший коммерческое название «Гливек». Его разработали в фармацевтической компании Novartis после изучения большого числа тирофосфинов. «Отцами» препарата стала целая группа ученых во главе с Николасом Лайдоном, Чарльзом Сойерсом и Брайаном Друкером.

Иматиниб подавляет рост Ph-позитивных клеток и смертоносную активность тироксинкиназы. Молекула препарата встраивается в то место в молекуле ABL-тирозинкиназ, куда обычно встраивается АТФ при фосфорилировании белков. «Гливек» блокирует возможность связывания тирозинкиназы с АТФ и тем самым прекращает фосфорилирование белка, продуцируемого BCR – ABL-геном. В итоге препарат эффективно предотвращает аномальный рост и образование новых раковых клеток. «Гливек» не избавляет больного от миелобластного лейкоза полностью, но позволяет ему жить, регулярно принимая лекарство, подобно тому, как больные диабетом принимают инсулин.

Первые исследования нового средства проводились в группе пациентов, ранее безуспешно лечившихся интерфероном. При использовании дозы 300 мг и выше у пациентов ХМЛ в хронической стадии полные гематологические ремиссии были достигнуты в 89 % случаев. Среди 260 больных ХМЛ в стадии бластного криза при использовании препарата в дозах 300–800 мг ответ на лечение наблюдался у 26 %. Сегодня установлено, что при лечении «Гливеком» гематологическая ремиссия наступает у 90–95 % больных в хронической стадии и у 70 % больных в стадии акселерации. Больные, в течение 12 месяцев не отвечавшие на терапию интерфероном, отвечают на «Гливек» в 55 % случаев в хронической стадии и в 25 % случаев в стадии акселерации. У ранее не леченных больных в хронической стадии полная гематологическая ремиссия составляет 97 %.

Эффективность «Гливека», безусловно, превосходит все ранее известные терапевтические средства, применяемые у больных ХМЛ. В настоящее время во всем мире он является препаратом первой линии терапии для подавляющего большинcтва больных.

В 2000 году «Гливек» впервые опробовали российские пациенты. Как вспоминает в одном из интервью заведующая научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ГНЦ МЗ РФ Анна Туркина, двое молодых россиян начали лечение экспериментальным препаратом STI571 в рамках клинических исследований в Германии. А в феврале 2001 года 140 наших больных ХМЛ, резистентных к лечению интерферонами, были включены в международное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата STI571. «Хочется отметить, что со времени начала лечения “Гливеком” прошло больше 13 лет, нам хорошо известны отдаленные результаты терапии, которые превзошли все ожидания ученых и врачей. Кстати, те первые двое больных, которые первыми начали получать иматиниб, живы и сохраняют ремиссию. За это время у одного из них родились и растут двое очаровательных детей, которые полностью здоровы», – говорит профессор Туркина.

Эффективность «Гливека», безусловно, превосходит все ранее известные терапевтические средства, применяемые у больных ХМЛ. В настоящее время во всем мире он является препаратом первой линии терапии для подавляющего большинcтва больных ХМЛ – отмечают ученые из ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. Алмазова» (г. Санкт-Петербург), а также Петербургского государственного медицинского университета в научной статье «Хронический миелолейкоз – до и после применения иматиниба».

Применение нового лекарства было разрешено в США в мае 2001 года после двухлетних клинических испытаний. Создание препарата строго направленного патогенетического действия стало большим прорывом в борьбе с лейкозом, подобного которому раньше не было. Его появление кардинально изменило подходы к лечению ХМЛ и прогноз таких больных. Терапия достоверно приводит к пятилетней выживаемости у 90 % пациентов против 30–40 % при лечении цитостатическими препаратами.

«Я считаю, что наступила новая эра в лечении рака. Новое лечение хронического миелолейкоза является наиболее эффективным из всех известных», – заявляет один из разработчиков препарата доктор Брайан Друкер.

Разумеется, выход нового революционного лекарства на рынок не остался незамеченным. Авторитетный журнал Time поместил его изображение на обложку, назвав его «пулей» против рака. В 2009 году доктора Друкер, Лайдон и Сойерс получили премию Ласкера – Дебейки за то, что им удалось «превратить смертельный рак в контролируемое хроническое заболевание».

Тем не менее пока не ясно, возможно ли добиться истинного излечения с помощью «Гливека» или его комбинаций с другими препаратами, сколько времени должен лечиться больной после достижения ремиссии и не продлевает ли «Гливек» жизнь даже в случаях развития резистентности к нему. И все же лекарства других групп не уменьшают количество лейкоцитов и не способствуют нормализации крови. «Это не чудодейственное средство, но оно служит моделью для дальнейшего изучения рака, так как воздействует на причину заболевания и не повреждает другие клетки», – говорит Эдвард Бенц, президент Онкологического института Dana-Farber Медицинской школы Гарвардского университета.

Сегодня «Гливек» включен в стандарты лечения ХМЛ во многих странах мира, поскольку продемонстрировал беспрецедентные результаты по сравнению с ранее применявшейся терапией. В России препарат попал в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). И если в 2002–2007 годах около 500 российских больных получали «Гливек» в рамках программы гуманитарной помощи, то затем государство приняло решение включить его в программу «7 нозологий», на основании которой он предоставляется нуждающимся в нем пациентам бесплатно. Сегодня более 6500 человек в России получают терапию иматинибом. Улучшение обеспечения жизненно важным препаратом позволило повысить эффективность лечения и резко уменьшить смертность больных ХМЛ.

С началом использования иматиниба повышенное внимание стало уделяться развитию целенаправленной, или таргетной терапии для ингибирования известных механизмов, играющих ключевую роль в развитии заболевания. «Гливек» стал родоначальником принципиально новой группы препаратов – ингибиторов тирозинкиназ. Сегодня таких лекарств уже несколько. Вслед за иматинибом были разработаны нилотиниб («Тасигна»), дазатиниб («Спрайсел»), понатиниб («Иклусиг») и пр. На фоне лечения ими у большинства пациентов с ХМЛ возможно достижение стабильной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, а у части из них лейкемические клетки не удается обнаружить даже с помощью самых чувствительных молекулярных методов исследования.

Фармацевтические компании всего мира продолжают поиск новых препаратов. Например, есть ряд мутаций в филадельфийской хромосоме, которые делают тирозинкиназу устойчивой к действию «Гливека». Поэтому для этих форм лейкоза требуются новые лекарства.

Тем временем ученые предполагают, что ингибиторы протеинкиназ, в том числе тирозинкиназы, перспективны не только в борьбе с хроническим миелобластным лейкозом. Есть ряд других заболеваний, обусловленных патологической активностью различных тирозинкиназ (в том числе крупноклеточный рак легкого, рак почки, глиобластома, миелофиброз, ревматоидный артрит, дистрофия сетчатки), следовательно, с этими болезнями также можно справиться, создав подходящий ингибитор. «Гливек» уже стал единственным препаратом, который показал высокую эффективность и у больных с диссеминированными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО). Альтернативы в лечении таких больных не существует, так как химиотерапия и лучевая терапия практически неэффективны. И если до появления «Гливека» такие пациенты жили в среднем год, то сегодня уже четыре года.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.