Отыскать начало Садовой-Самотечной улицы непросто - оно не отмечено ни площадью, ни пересечением с оживленной улицей. Граница проходит по тихим Лихову переулку и Делегатской улице. Отсюда Садовая-Самотечная некогда под крутым уклоном (таким, что к въезжавшим на нее конкам приходилось пристегивать дополнительную пару лошадей) сбегала к Самотечной площади. В XX веке улица изменилась до неузнаваемости. Большую часть старинных домов снесли, рельеф улицы сгладили, и в довершение всего над проезжей частью взметнулась автомобильная эстакада.

Левая сторона Садовой-Самотечной начинается с длинного, занимающего целый квартал шестиэтажного здания управления ГИБДД Москвы (№ 1, арх. И. И. Ловейко). За ним - дом № 3а, в котором сегодня находится Театр кукол имени Образцова. Ранее на этом месте стоял деревянный дом, принадлежавший генералу Александру Дукмасову. Семья Дукмасовых занимала только часть помещений особняка, остальные сдавались внаем. В 1890-е годы одну из квартир, например, занимал Михаил Конашевич, который служил в конторе банка, находившейся в первом этаже этого же здания. Его сын Владимир Конашевич впоследствии стал знаменитым художником-иллюстратором. В 1920-е годы особняк Думкасова перестроили, чтобы разместить в нем торгпредство Киргизской автономной области. В середине 1930-х годов дом снесли. На его месте начали строить здание Оперно-драматической студии им. К. С. Станиславского. Однако вскоре строительство прекратили. Возобновили его только в 1960-е годы, уже по новому проекту и для другого театра - кукольного. Главной достопримечательностью Садовой-Самотечной театр Образцова стал благодаря декоративным часам на фасаде. Их создали скульпторы Дмитрий Шаховской и Павел Шимес, механизм придумал Вениамин Кальмансон, а аранжировку песни «Во саду ли, в огороде», под которую в полдень выходят из своих домиков сказочные герои, сделал композитор Никита Богословский.

Украшенный башней жилой дом № 5 построили в 1953 году по проекту архитектора М. С. Жирова на месте доходного дома купчихи А. П. Гурской. Стоявший по соседству доходный дом М. А. Страхова (№ 7, 1915 г., арх. С. Ф. Воскресенский) сохранился до наших дней. Вся остальная часть Самотечной улицы была уничтожена. Первым, еще в 1920-е годы, снесли дома Расстригер и Верхотина. На их месте построили конструктивистский жилой дом (№ 11, 1927 г., арх. А. И. Ржепишевский). Затем снесли дом городского управления. В 1936 году на его месте построили школу. Позже в школьном здании обосновался институт «Промстальконструкция», сейчас в здании работают магазины и офисы. В ближайшем будущем это здание снесут. На его месте планируется строительство гостиничного комплекса по проекту знаменитого американского архитектора Фрэнка Гери. Под снос попадет и соседнее здание, в котором работает ресторан «Хурма». Его в свою очередь построили на месте снесенного при строительстве эстакады над Самотечной площадью дома Бирюковых, в котором до революции находился популярный ресторан «Слон».

Правая сторона Садовой-Самотечной начинается с высокого семиэтажного доходного дома А. В. Шугаевой (№ 2, 1914 г., арх. В. Н. Волокитин), оформленного в псевдо-готическом стиле. В первом этаже этого дома до революции работал трактир А. Н. Исаева. Рядом - трехэтажный особнячок (№ 6), построенный в 1898 году по проекту Ф. О. Шехтеля. В 1901 году владельцем особняка стал купец Семен Рябов. По его желанию фасад здания сильно переделали, так что сегодня почти ничто не напоминает об изначальном шехтелевском проекте. Ампирный особняк № 8, по всей вероятности, был построен еще до пожара 1812 года. В конце XIX века он принадлежал скандально известному директору правления Кредитного общества С. К. Шильдбаху. В 1899 году Шильдбах попал на скамью подсудимых по делу о растратах и подлогах. После этого он был выслан из Москвы, а в его особняке открыли реальное училище. После революции, по предложению Н. К. Крупской, в помещении училища организовали курсы по подготовке работников детских садов. Позднее эти курсы превратились в педагогическое училище, а потом и в педагогический институт, которому присвоили имя Крупской.

Дом № 10 был построен в 1903 году специально для частной женской гимназии Марии Федоровны Калайдович. Это учебное заведение славилось высоким качеством образования и строгими нравами. Гимназисткам запрещалось посещать клубы, маскарады, рестораны и даже присутствовать в числе публики в зале судебных заседаний. При гимназии работал детский сад, в который принимали девочек с пяти лет. После смерти Марии Федоровны начальницей гимназии стала Юлия Константиновна Деконская. Она занимала этот пост до тех пор, пока гимназию не расформировали, чтобы открыть в ее здании рабфак. А в 1930-х годах помещение передали Московскому автодорожному институту. Для МАДИ четырехэтажное здание гимназии оказалось тесновато, поэтому его надстроили двумя этажами. Заодно был полностью переделан фасад. Сейчас в этом доме расположилось Министерство транспорта РФ.

На другой стороне Большого Каретного переулка (ранее - Большой Спасский) до революции находилась еще одна гимназия - 11-я мужская. Она занимала здание усадьбы, в XIX веке принадлежавшее семье Тургеневых. Здесь будущий писатель прожил с 1827 по 1833 год. В 1951 году на этом участке построили жилой дом для сотрудников МИД СССР. От тургеневской усадьбы сохранился только флигель во дворе.

Далее, на высоком холме стоит особ-няк (№ 14), построенный в 1898 году по проекту архитектора В. А. Коссова. Принадлежал он Н. Т. Каштанову, директору суконной мануфактуры «Братья Каштановы» и гласному Московской городской думы. В 1920-е годы особняк принадлежал «другу СССР», американскому миллионеру Арманду Хаммеру. Сейчас особняк занимает посольство Ливана. За ним - рядовой трехэтажный доходный дом второй половины XIX века. В середине 1900-х годов здесь жил Федор Иванович Прове, владелец уникальной нумизматической коллекции (после национализации советское правительство продало ее за границу). Далее - еще один, почти неотличимый от предыдущего трехэтажный дом (№ 18). В 1900-е - 1910-е годы в нем работали меблированные комнаты «Новый Эрмитаж». Следующий участок еще недавно занимал деревянный дом с мезонином и резными наличниками, построенный в первой половине XIX века (предположительно между 1812 и 1838 годами). Последним дореволюционным владельцем этого дома был известный иконописец и реставратор, член Комиссии по осмотру и изучению церковной старины в Москве и Московской епархии Василий Петрович Гурьянов, сегодня известный прежде всего как первый реставратор (1904 г.) «Троицы» Андрея Рублева. Особняк Гурьянова снесли в 1996 году, сейчас на его месте пустырь, огороженный рекламными щитами. Далее - украшенный эркером четырехэтажный доходный дом (№ 20). От двух следующих домов (№ 22, построен в 1868 г. и № 24, построен в 1838 г.) в наши дни сохранились только фасады, встроенные в современный офисный центр «МосЭнка-Плаза».