Лидокаин. Онемение

Болевой синдром сопровождает большинство заболеваний. На протяжении всей своей истории человечество искало способы его купирования. Тысячелетия для этой цели использовались растения, применение которых, помимо обезболивающего эффекта, затуманивало сознание. Переломным моментом для истории местных анестетиков стало появление в 1940-х годах лидокаина, первого препарата амидной группы. Вещество не только превзошло по эффективности все существующие на тот момент болеутоляющие, но и продолжает широко применяться в настоящее время.

Методы местной анестезии появились только в XIX веке. Тогда открыли местноанестезирующее действия кокаина, а в медицинскую практику ввели шприц и полую иглу. В скором времени было доказано, что препарат вызывает зависимость, и применение кокаина резко сократилось. Его заменил более предсказуемый и надежный новокаин, который, правда, тоже имел свои недостатки: из-за особенностей хранения субстанции для подготовки к анестезии требовалось много времени, а обезболивающий эффект при местном применении отличался непродолжительностью действия.

Новокаин не сдавал своих позиций до Второй мировой войны, когда некоторые его недостатки (непродолжительность действия, долгая подготовка к анестезии) стали особенно заметны. Был остро необходим эффективный быстродействующий препарат, продолжительное время сохраняющийся во флаконах. В 1943 году таким анестетиком стал лидокаин. Сила его воздействия в четыре раза превысила показатели новокаина.

Лидокаин разработал Нильс Лофгрен совместно с Бенгтом Лундквистом в Институте аналитической химии университета Стокгольма (Швеция). Ученые положили начало новой группе местноанестезирующих веществ – амидной. Амидные препараты по сравнению с эфирными (к которым относится новокаин) лучше диффундируют в тканях, действуют быстрее и длительнее, обладают большей зоной обезболивания.

Открытие лидокаина можно считать случайностью. Человечество не знало бы о препарате, если бы не ошибка ученых, пытавшихся синтезировать эффективный пестицид.

Все началось с интереса немецкого химика Ханса фон Эйлер-Хельпина к химическим субстанциям в растениях. В 1896 году он для изучения этого вопроса переехал в Стокгольм и стал личным ассистентом классика естествознания, химика Сванте Аррениуса. В Швеции его карьера пошла в гору. В 1929 году совместно с англичанином сэром Артуром Гарденом он получил Нобелевскую премию по химии за исследования дрожжей и процесса брожения. Денежное вознаграждение предоставило Хансу фон Эйлер-Хельпину возможность финансировать увлекавшие его проекты.

Главным профессиональным интересом ученого оставались химические секреты генов, процесс передачи наследственной информации и изучение действия витаминов и энзимов. В начале 1930-х годов ученый начал исследования различных сортов ячменя, устойчивых к некоторым вредителям. В 1932 году по совету профессора Германа Нильсон-Элле из шведского Университета Люнда фон Эйлер-Хельпин обратил внимание на ячмень, в результате мутации утративший способность производить хлорофилл. Он организовал расширенные исследования необычного растения. С помощью ультрафиолетовой спектрометрии спиртовых экстрактов из ячменных листьев коллега фон Эйлер-Хельпина Гарри Хелстром получил из растения ядовитый алкалоид, который можно было бы использовать как сельскохозяйственный пестицид. Его назвали грамином (от лат. gramineae – злаки). В 1933 году была установлена его формула – С11Н14N2. Подтвердить его точную молекулярную структуру должен был синтез в лаборатории.

Работу по синтезу начал профессор Холгер Эрдман, однако грамин он не получил. Формула С11Н14N2 могла быть представлена по меньшей мере двумя изомерами, и в первый раз выбор изомера оказался неудачным. Прежде чем Эрдман завершил вторую попытку, его опередили: искомое вещество синтезировали немецкие ученые.

Эрдман тяжело переживал неудачу, которая могла оставить его без работы и крайне негативно сказаться на карьере, но обнаружил необычное свойство полученного им вещества (изограмина). Оно вызывало онемение губ и языка. Зачем Эрдман попробовал полученную субстанцию на вкус, учитывая, что он пытался получить ядовитый пестицид, так и осталось загадкой.

Изограмин был достаточно токсичен, а процесс его получения сложен, поэтому составить конкуренцию существующим обезболивающим средствам он не мог. Решающую роль в этой истории сыграли увлеченность и, в некоторой степени, жадность Холгера Эрдмана. Много позже, в 1971 году, он писал своему коллеге, профессору Бо Холмстедту, что предположил возможность аналогичных анестезирующих свойств в промежуточных веществах, образующихся в процессе синтеза изограмина, а дабы в этом удостовериться, он продолжал пробовать на вкус все получаемые субстанции: «Эта идея заставила меня пробовать вещества на вкус – с результатом, знакомым каждому – эффектом онемения. Анилины такого типа технически очень легко делать. Я полагал, что нашел кое-что важное и это пахнет деньгами! Я сделал множество аналогов, и все из них давали эффект онемения. Я послал эту новость в фирму Astra. На встречу со мной было прислано несколько химиков. Интерес они проявили небольшой, однако посоветовали мне связаться с Ульфом фон Эйлером (сыном Ханса фон Эйлер-Хельпина, физиологом. – Прим. авт.), что я и сделал. Самым обнадеживающим был тот факт, что вещество было «так же хорошо», как новокаин. Нильс Лофгрен тогда предложил мне свою помощь, чтобы делать подобные вещества».

В письме Холгер Эрдман вкратце рассказывает о событиях, случившихся с 1934 по 1937 год. Для Нильса Лофгрена, упомянутого в послании, описанное знакомство с синтезом местных анестетиков стало первым, но эта работа увлекла его на всю оставшуюся жизнь. Холгер Эрдман смог получить небольшую сумму на исследования от фармкомпании Аstrа. Эти средства пошли на реактивы и биохимические испытания. По-видимому, в Astra не заинтересовались проектом на должном уровне, так как не надеялись на появление конкурентоспособной альтернативы новокаину. Скорее всего, если бы не личные связи Эрдмана, с помощью которых он добился встречи с президентом Astra Бёрье Габриельсоном, ученые вообще бы не нашли инвесторов.

Наиболее сильнодействующие из полученных веществ Эрдман и Лофгрен передали для дальнейшего изучения в Astra. Для этой работы компания наняла физиолога Ульфа фон Эйлера, который сконцентрировал свое внимание на десяти субстанциях. Фон Эйлер-младший капал составы на роговицу глаз кроликов, а затем раздражал ее с помощью волосков различной толщины. В качестве препарата сравнения использовался новокаин. Несмотря на довольно сильный эффект некоторых из анилинов, ни один из них не дал результата, сопоставимого с новокаином.

Ученым пришлось смириться с поражением. Эксперименты были прекращены, а их результаты опубликованы в шведском научном журнале Svensk Кemisk Tidskrift в статье «О новой группе соединений, обладающих местноанестезирующим действием» (нем. Uber eine neue Gruppe von Lokalanasthetisch wirksamen Verbindungen).

К этому моменту Холгер Эрдман устал от своей затеи. Astra отказалась инвестировать в дальнейшие поиски, Хансу фон Эйлер-Хельпину был уже не интересен грамин, а финансирование исследования местных анестетиков не занимало его никогда. Эрдману пришлось найти другую работу, и к синтезу обезболивающих препаратов он больше не возвращался.

Нильс Лофгрен оказался упорнее. В начале 1940-х годов он снова начал поиски анестетика с лучшими, чем у новокаина, свойствами. В 1942 году он даже разработал препарат, который назвал локастином. Анестетик прошел клинические исследования в академической больнице Уппсала Свантом Аннерстамом и был выведен на шведский рынок. У локастина было перед новокаином только одно, но важное для того времени преимущество – его производство не требовало импортных субстанций.

Когда Лофгрен снова взялся за исследования анилинов, он отказался от главной идеи, которой придерживался в свое время Эрдман, считавший, что местным анестетиком могло быть вещество только с плоской молекулой.

Лофгрен занялся синтезом молекул с пространственной конфигурацией. В итоге он создал соединение (С14H22N2O) с согнутой из-за распределения электрического заряда структурой молекулы и назвал его LL30 (цифра – порядковый номер опытных образцов, буквы – сокращение от фамилий Лофгрена и его студента, помощника Бенгта Люндквиста). LL30 мало отличалось от составов, полученных Лофгреном еще в 1930-е годы, только одна метиловая группа (СН3) была новой, однако благодаря пространственной ориентации молекул функциональное различие было значительно. Этому составу и предстояло в скором времени получить название «лидокаин».

Все полученные субстанции Лофгрен продолжал, вслед за Эрдманом, пробовать на вкус. Этот «метод» был неточен и не позволял провести исчерпывающий сравнительный анализ синтезированных веществ как между собой, так и с новокаином. Возможно, если бы ученый продолжал в том же духе, он так и не смог бы выделить из всех полученных им веществ именно LL30, но здесь на сцене появляется молодой студент Люндквист.

Бенгт Люндквист пошел гораздо дальше своего учителя. Он применил метод экспериментальных инъекций. Используя технику проводниковой анестезии, он ввел себе в палец LL30. В течение эксперимента он измерял себе пульс и кровяное давление, отмечал наличие побочных эффектов.

Подобное поведение Люндквиста нельзя объяснить только стесненностью ученых в средствах на исследования. Даже когда у них появлялась возможность воспользоваться «услугами» кроликов и морских свинок, отчаянный Люндквист предпочитал проводить опыты на себе. Студент был уверен – так ему удастся проще и быстрее оценить эффект от полученного состава.

В своем отчете Бенгт Люндквист описал действие инъекций лидокаина на разные части тела. Особенно впечатлила Лофгрена его запись о самостоятельно проведенной спинномозговой анестезии, которую Люндквист сделал себе шприцем перед зеркалом.

Однажды Люндквиста застали за попытками открыть входную дверь в лабораторию. Он не попадал ключом в замочную скважину, несколько раз уронил его, вследствие чего было принят за пьяного. Однако, вероятнее всего, это было следствием действия местной анестезии: Люндквист без объяснений исчез на несколько дней, прихватив с собой образцы LL30, а после возвратился с отчетом о проведенных исследованиях и заявлением, что это лучший анестетик из всех известных человечеству на то время.

В своем отчете Бенгт Люндквист описал действие инъекций препарата на разные части тела. Особенно впечатлила Лофгрена его запись о самостоятельно проведенной спинномозговой анестезии, которую Люндквист сделал себе шприцем перед зеркалом.

Нильс Лофгрен обратился в Каролинский институт Стокгольма к фармакологу Леонарду Голдбергу для проведения испытаний. Уже после двух недель экспериментов стало ясно, что субстанция значительно превосходит новокаин, не вызывает раздражения и имеет низкую токсичность.

Вдохновленные полученными результатами Нильс Лофгрен и Бенгт Люндквист составили заявление на получение патента. Лофгрен был благодарен Люндквисту за самоотверженность и решил разделить с ним возможную прибыль. Патент был выдан 15 июля 1943 года.

Исследования ученых были самостоятельными, поэтому им предстояла продажа прав на производство и распространение анестетика. Лофгрен и Люндквист получили несколько отказов, в том числе от шведской Pharmacia. Наибольшую дальновидность в этом вопросе проявила все та же Astra, которая выкупила права на лидокаин 22 ноября 1943 года. Исследователи получили предоплату в 10 000 шведских крон. В будущем их ждали лицензионные платежи и процент с прибыли.

Клиническими испытаниями лидокаина руководил анестезиолог Каролинского университетского госпиталя Торстен Горд. Эксперт заключил, что оптимальной концентрацией раствора вещества является 0,25 %, для стоматологии допускался 2 %-ный раствор препарата. Эффективность и безопасность лидокаина были доказаны.

В 1944 году препарат испытали непосредственно в стоматологии. Доктор Хильдинг Бьёрн с помощью электрического прибора собственного изобретения оценивал анестезирующее действие лидокаина на пациента. Для испытаний приглашались студенты-добровольцы, которым платили по 15 крон в день и в качестве бонуса выдавали спирт.

В 1948 году «Ксилокаин» вышел на рынки США, Скандинавии, Бельгии и Нидерландов, в 1950-м – Аргентины и Канады, в 1951-м – Австралии. Его победное шествие по миру продолжалось несколько десятков лет. В 1960-е годы американские кардиологи зафиксировали «побочный эффект» лидокаина – устранение желудочковых аритмий.

К началу 1950-х годов препарат сделал своих создателей одними из самых богатых людей Швеции. Однако Нильс Лофгрен, переехавший в Швейцарию из-за слишком обременительных шведских налогов, продолжал исследования в области амидных анестетиков. Например, в 1953 году он синтезировал следующий препарат амидной группы – прилокаин.

В 1956 году Лофгрен был представлен к золотой медали Шведской Королевской академии естественных наук. В 1962 году он стал почетным доктором стоматологии в Стокгольме. После смерти Лофгрена в 1967 году Astra учредила стипендию его имени, которая на конкурсной основе ежегодно назначается молодым исследователям за достижения в области фармакологии.

Бенгт Люндквист умер в возрасте 30 лет в 1953 году.

Появление лидокаина считается прорывом в истории местных анестетиков. Это первый препарат из амидной группы анестетиков, получивший широкое применение в медицине. На основе его молекулы были разработаны многие современные анестетики.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.